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從靶點發現到新藥問世,自主抗癌藥的孕育之路有多難走?
時間:2019-01-02 10:39:44來源:千人雜志
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提要:為什么抗癌新藥價格如此昂貴?新藥研發投入到底有多大?研藥之路有多曲折?帶著這些疑問,記者采訪了國家特聘專家、清華大學藥學系教授廖學斌。
從靶點發現到新藥問世,自主抗癌藥的孕育之路有多難走?

文/本刊記者 裴媛

2018年7月上映的國產電影《我不是藥神》,引發了人們對天價進口抗癌藥的激烈討論。人們在思考創新藥和仿制藥的同時,也提出了對抗癌藥研發成本的疑問。有專家指出,醫藥研發行業有一條著名的“雙十定理”,即藥物研發需要花費十年、十億美元,即便如此最后還可能以失敗告終。“當你能吃到兩萬一盒的抗癌藥時,這已經是降價過的數額,因為第一顆藥的價格是十億美元。”

為什么抗癌新藥價格如此昂貴?新藥研發投入到底有多大?研藥之路有多曲折?帶著這些疑問,記者采訪了清華大學藥學系教授廖學斌。據廖教授介紹,周期長、風險大、效益高是醫藥研發的行業規律,“目前一款新藥,制藥業為其付出的平均研發成本大約為26億美元。”

研藥:時間都去哪兒了?

記者:為什么抗癌藥很難出現類似結核藥、丙肝藥那樣的根治性藥物?

廖學斌:首先癌癥的發病機制非常復雜,往往是多因素共同作用的結果;不同癌癥其發病機理都有其獨有的原因,而同一種癌癥的產生也往往伴隨著多個基因、多種形式的異常,同一病人同一組織的癌細胞,其發生的基因異常也不盡相同。其次,癌細胞是人體正常細胞發生病變產生的,相對于對付外源生物的藥物,要發現安全劑量以內、能區別作用癌細胞和正常細胞的藥物更加困難。再次,癌癥具有易轉移、易復發的特點,給手術治療和化療帶來了很大的難度,目前臨床使用的抗腫瘤藥物還易產生耐藥性,這會導致治療效果迅速下降,甚至無效。最后,目前對癌癥的發病機理還存在很多“未解之謎”,需要科學家們付出更多的努力來解決這些疑問。這些都是導致目前腫瘤未能根治的原因,不過隨著腫瘤免疫治療時代的到來,我相信我們距離治愈腫瘤又近了一步。

記者:我們聽到過 “10000個化合物出1種藥”這種說法,現代新藥的研發過程是怎樣的?抗癌藥物的研發難點有哪些?

廖學斌:新藥研發大致分為四個階段:藥物早期探索階段、臨床前研究階段、臨床試驗階段、審批上市階段。藥物早期探索階段的主要工作包括目標疾病選擇、靶點確證、篩選先導化合物、先導化合物優化等。這一環節研究時間不定,也最具挑戰性。臨床前研究階段的主要工作包括確定候選藥物,進行藥效學、藥理學研究等,這一階段通常耗時3-6年。臨床試驗階段的主要工作包括Ⅰ-Ⅲ期臨床試驗、醫學統計與數據分析等,為了保證數據完整、準確,這一過程通常耗時6-7年。有了積極的臨床試驗結果之后,研發機構再向藥監部門進行報批,注冊生產并上市銷售。上市后可能會進行Ⅳ期臨床實驗,進一步驗證藥物的安全性、有效性、不良反應等。

抗癌藥物研發的難點很多。首先癌癥病理復雜,病人個體差異明顯,導致對應的藥物治療方案不盡相同。因此,一個有效的藥物靶點需要經過漫長的研究和反復的驗證。其次癌癥治療的目標是殺死腫瘤細胞,但藥物通常在殺死腫瘤細胞的同時也容易損傷正常細胞,造成嚴重的毒副作用,這就要求抗腫瘤藥物需要具有一定的靶向性。此外,靶點的突變會導致嚴重的耐藥性,以激酶抑制劑為例,一個藥物成功上市后,還需要去繼續開發二代、三代的抑制劑來解決耐藥性的問題。

記者:新藥上市前會在國內經歷哪些審批流程?一般需要多長時間?

廖學斌:新藥上市前要經歷臨床試驗申請審批和藥物上市申請審批。近十年來,我國臨床審批和上市審批的耗時較長。目前國家已經意識到新藥審批耗時長這一問題,并著手進行了改善。當前,我國藥物上市審批的總時限390天,已經接近美國的330天。2018年7月,國家藥品監督管理局發布了“關于調整藥物臨床試驗審評審批程序的公告”,極大縮減了國內新藥上市的審批時長。公告顯示,申請人按照相關要求提交新藥首次臨床試驗申請和申報資料后,藥審中心會在收到申報資料后的5日內完成形式審查。符合要求或按照規定補正后符合要求的,將發出受理通知書,自受理繳費之日起60日內,未收到藥審中心否定或質疑意見的,申請人可以按照提交的方案開展臨床試驗。

記者:國內致力于抗癌新藥研發的人才隊伍如何?其中哪一環節比較薄弱?

廖學斌:目前國內從事腫瘤新藥研發、生物新藥研發的人大多是海歸,有些海歸還把他們在國外的團隊帶回來一起從事研發工作,這是一個好現象。藥物開發需要有經驗的臨床研究人員,尤其是能開展第一次人體臨床試驗的研究機構。目前國內各個藥物研究階段的隊伍都有待加強,尤其是基礎研究、早期臨床研發以及臨床研究階段的人才資源比較匱乏。造成這種現狀的主要原因首先是國內藥企過去主要是以中藥和仿制藥為主,從事創新藥早期臨床試驗的企業很少。其次,過去進行新藥研發的跨國藥企,在中國進行的也大多是后期的臨床試驗,早期的方案制定和試驗設計主要由海外團隊進行,國內團隊主要涉及臨床方案的執行和修改。

投資:新藥研發有多“燒錢”?

記者:據報道,市場平均開發一個新藥的成本已經高達26億美元,而在70年代是1.79億美元。為什么新藥研發如此燒錢?錢主要用在了哪些環節?

廖學斌:新藥研發平均耗時十年以上,且在各個階段都需要有持續的資金支持,高耗時必然導致高投入。據歐盟委員會發布的調查顯示,大型跨國藥企諾華藥業在2016年的研發投入費用高達90.02億歐元。數據顯示,全球研發投入前十的藥企,2017年的研發/銷售收入占比基本在20%以上,最高達到45%??鐕幤蟮娜蚋偁幜εc其高研發投入不無關系,持續的研發投入催生了高質量的藥物產出。通過工業化、標準化的研發流程,跨國藥企實際上將新藥研發這一風險事件變成了“概率”事件。要想不斷地產出優質的創新藥,就需要持續的資金投入。

藥物研發所有環節中,臨床試驗是歷時最長、投資最大、風險最高的環節。從過去十年的數據統計來看,藥物的臨床成功率不到10%,其中腫瘤藥物的成功率更低。大量藥物在臨床研究中失敗。隨著臨床試驗項目設計越來越復雜,臨床研究費用也水漲船高。對于創新藥尤其是Ⅰ類創新藥,要完成全部開發,目前只有全球制藥巨頭才能做到。一般公司在完成前期研發、到達階段性節點后,受制于后期研發龐大的資金壓力,絕大多數公司會將項目轉讓給大制藥企業,或者與之合作開發。

記者:國外投資主體大多是大型藥企巨頭,為什么國內新藥研發資金主要來源于國家投入?

廖學斌:從企業角度考慮,新藥研發所需要的投資動輒幾千萬或上億元。對于規模小、利潤微薄的制藥企業而言,如何籌集用于新藥研發的資金是一大難題。從投資角度考慮,首先是國內的投資者不成熟,少有專注投資新藥研發、熟悉藥物研發全鏈條的合格投資者。對新藥研發行業,特別是產業化的環節缺乏理解,加上缺乏足夠成熟的資金,導致國內投資人容忍不了長周期的新藥投資。其次是國內知識產權保護體制不健全,企業不愿意金研發容易被“抄襲”的產品,投資人也會覺得風險太大。最后,國內缺乏真正通過創新型藥物研發實現高投入高回報的明星企業,因而缺少對社會資本的示范效應,本身也不能形成正循環,由明星企業領頭,加大整個行業對創新型藥物的投入。

記者:據了解,國內投資主體對新藥研發的投資,往往集中于新藥上市前的“臨門一腳”,致使新藥研發的其他環節資本極度匱乏。您如何看待這一現象?

廖學斌:新藥研發的初始階段常有各種科研經費、政府基金或非營利性基金的支持。如投早期項目的種子基金或天使投資人,許多大型跨國藥企也建立了專投早期研發項目的基金。新藥研發項目越到后期,特別是進入到臨床試驗階段時所需的投資越大。例如臨床前研究到臨床Ⅱ期的概念驗證階段,因資本嚴重缺乏,被業內人士稱為新藥研發的“死亡之谷”。在企業自主資金不能滿足需求時,通過IPO或者增發新股是藥企籌集資金的重要手段。

目前國內新藥研發投資尚未形成完整的資金鏈,在藥品研發的前中后期沒有對應的基金進行全程的投資和扶持。正因如此,使得很多投資者不敢在藥品研發的前期貿然投資。即使進行了投資,考慮到風險以及后期的不確定性,也會出現投資人急于撤出而導致的新藥研發資本短期化問題。國產創新藥研發的資本問題,需國內藥企、政府、投資者等多方力量共同努力。隨著醫藥大環境的改善,也有越來越多的投資者開始關注創新藥,長期困擾藥企的資金問題也有望得到解決。

思考:如何破解“藥神”難題?

記者:2016年,中國醫藥市場產值占據全球醫藥市場30%的份額,在這30%的份額中,仿制藥占了其中的65%;而在發達國家70%的市場份額中,只有18%是仿制藥。這兩組截然不同的數據說明了什么問題?為什么仿制藥在中國市場上占據了如此大的份額?

廖學斌:以上數據表明我國新藥研發的能力相較于國外藥企還有很大的差距,新藥研發能力和水平亟待提升。我認為我國創新藥研發數量不足的主要原因有以下兩點。

首先我國的科研模式與國際開發新藥的模式不同。大型跨國藥企的資金主要用在了臨床研究,而化合物篩選及非臨床研究等的研發和投入模式形式多樣。我國雖然已成為全球第二大醫藥消費市場,但我國醫藥產業“大而不強”。醫藥行業發展仍是粗放式仿制發展模式,處于產業鏈的低端。仿創結合、以仿為主的格局尚未改變,同質化競爭嚴重。由于基礎研究薄弱,代表行業先導的自主創新藥物發展也相對滯后。

其次是我國的醫藥研發投入嚴重不足。2013年全球前十的制藥企業的研發資金投入均超過40億美元,其中某些藥企當年獲批的新藥可能不到4個。我國的制藥企業雖然多但是較分散,利潤率低,研發投入嚴重不足。2014年我國67家上市制藥企業公布了研發投入數額,總計53.56億元。而大型跨國藥企羅氏公司在這一年的科研投入,是這個數字的10倍。

記者:美國有一些研究型醫院設有大型科研專用平臺來專門研究治療重大疾病和疑難雜癥,如麻省總醫院、MD安德森癌癥中心等。我們能否借鑒美國研究型醫院的模式?

廖學斌:研究型醫院是新藥研發和成果轉化之間的一個極好平臺。研究型醫院是以新的醫學知識和新的醫療技術的產生與傳播為使命的, 堅持臨床與科研并舉, 在自主創新中不斷催生高層次人才和高水平成果的一流醫院。研究型醫院既是一種醫院管理的創新理論,也是一種醫院發展的新型模式,值得積極探索與實踐。目前我國已經把研究型醫院建設納入了中長期發展規劃,這將是未來我國醫院發展的一種新型模式。

由于國內醫療大環境的嚴峻形勢以及醫院背景及自身條件限制等,研究型醫院的建設理念仍然不甚明朗,大范圍開展研究型醫院的探索一直深受其擾。目前,北京協和醫院作為國內醫療界的領航者之一,較完滿地實現了醫療與科研的融合。中國人民解放軍總醫院、上海瑞金醫院、華西醫院和西京醫院等十幾家全國領先的大型三甲醫院正在積極建設,致力于成為真正的研究型醫院。

記者:目前我國數十種獲批上市的國產Ⅰ類新藥中,沒有一個靶點是自主發現的。有人認為主要原因是國內科研人員為了出成果、發論文,習慣在國外靶點基礎上“跟跑”。您認同這一觀點嗎?您認為我國新藥研發領域想要提升自身創新能力,應從哪些方面做起?

廖學斌:國產新藥數量不足,可能不全是“跟跑”的原因。新藥研發有一個較長的周期,從發現靶點到Ⅰ類新藥的問世,可能需要長達幾年、幾十年的研究。例如獲得2018年諾貝爾獎的PD-1抗體藥物,是在2014年獲批上市的,但它最早的基礎研究是在20世紀90年代進行的。目前國內有很多藥企和科研機構在做研發工作,因為周期漫長,所以暫時還沒看到成果。我認為這一現象是正常的,我們需要給新藥研發留有耐心和時間。

要解決我國創新藥物能力不足的問題,我認為可以從幾個方面著手進行改善。首先要鼓勵藥物的基礎研究,基礎研究是所有創新藥物研發的源頭。其次要鼓勵轉化醫學的研究,“轉化”的意思是,臨床醫生提出臨床問題后,通過臨床基礎研究來回答這個問題,這是一個不斷循環的探索過程。目的是針對不同患者、不同表型特點,進行深入地研究,從而提出新的診斷和治療方案。然后還應鼓勵創新和應用性研究,改革唯論文、唯“帽子”的人才評價體系,逐步完善人才培養制度、設定自由的研究方向。同時還需在制度上鼓勵科研人員保持沉穩的心態,在創新研究的漫漫長路上能夠靜下心去探索。

目前我國的醫藥產業正在迅速發展,隨著國家“重大新藥創制”科技重大專項的實施推進,我國新藥創制格局發生改變,一批藥物創制關鍵技術和生產工藝得以突破,我國自主研發的創新藥物也逐年增加,不但在一些領域打破了國外專利藥物的壟斷,而且藥品安全性、可靠性也在逐年提升。我國醫藥研發正由仿制逐漸走向創制,國家正從一個醫藥大國向醫藥強國邁進。


廖學斌,清華大學藥學系教授、博士生導師

標簽
靶點 新藥問世 自主抗癌藥 孕育之路

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